Els Tupamaros van sorgir a la primera meitat dels anys 1960 a partir de la vinculació de diversos grups dispersos de l’ esquerra política uruguaiana, a més de l'aportació de diversos militants individuals. Malgrat la diversitat ideològica dels primers temps —incloïa integrants del Partit Socialista, maoistes i alguns anarquistes— va acabar predominant entre ells una visió marxista de la realitat històrica. Segons el dirigent de l'organització i avui senador a Uruguai, Eleuterio Fernández Huidobro, el naixement dels Tupamaros va tenir lloc formalment en 1965. Organitzat com resposta a una sèrie d'incidents entre grups d'esquerra i d'ultradreta a principis dels anys 1960, el moviment tupamaro va tenir, com altres del seu temps en diversos països de Amèrica Llatina, una identificació amb la revolució Cubana de 1959, que va influir en el seu camí ideològic i en les seves accions posteriors. Es va organitzar llavors com un grup guerriller, sense tenir al principi vinculació amb cap partit polític existent.
Cap a 1970 la lluita armada dels Tupamaros va fer un salt important, amb la qual cosa moltes vegades la policia es va veure desbordada. Durant aquest període el MLN-Tupamaro va portar a terme algunes de les seves accions més conegudes, com el segrest i posterior assassinat en 1971 del funcionari nord-americà Donen Mitrione, que havia estat enviat com assessor per a instruir a la policia i als militars en "com fer un ús més racional i eficaç de la tortura", en el marc de la United States Agency for International Development. Aquest fet històric és la base del guió cinematogràfic de la pel·lícula de Costa-Gavras État de Siège.